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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是药材碳氧原子中通一般的格局组成,约66%的得票率药材中具有刺激性此格局。老式制成形式虽然依赖感比较贵的缩合制剂,氧原子经济条件性很差,后除理工作步骤较为复杂,且制造海量物理化学废物物。反映耗时普通必须 数小虽然数天,拖动时传质对流传热的限制非常明显。特别是在在第一酰胺的制成中,氨源的运行有着作业风险存在高、易产生蛋白质水解副反映等问题。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常利用DCC、HATU等缩合生化试剂,丢弃物多,经济能力性和学习环境合理性不佳

2、氨源使用受限

气态氨实际操作的危险,水饱和溶液氨易导至溶解

3、反应效率低

无催化剂的作用的条件下想法较慢,常需1-3天

4、放大生产困难

停顿釜式放缩时交织与换热速度降低,防护安全隐患提升

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该细则选用制作的压力高溫反复流反应迟钝器(至高200℃、50 bar),兼具以內的特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

的研究进每一步融入贝叶斯优化调整汉明距离实现水平挑选,仅利用14组检测,便在温度因素、日期、氨当量等多维参数指标中判别了合理性结合。在139℃、20当量氨、留日期3020分钟的水平下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化反映图片转换率达98%,核磁劳动生产率70%,且无突出副乙酰乙酸。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为调查该手段的普遍意义,探究的团队对17种含杂环的甲酯底物做出了测量,分为吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等比较普遍药力团。的结果表达,绝对多数底物在非最优性具体必备条件下就可以有中低档至最好的的产出率。一些底物在多次流具体必备条件下的产出率分明过于经典批次线工艺设计。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

相比较于传统与现代转化成途径,本方法体现了接下来强势:

绿色健康高效率:暂时无法再加杂多酸的作用剂或缩合生化试剂,从发祥地减低废物物;应用甲醇氨看作氮源,防止溶解副生理反应。
步骤进行强化:温度各类高压必备条件幅宽上t加速发生反应,将时长从数天拉长至半小时级。
防护稳定:平台封闭,无色谱残留,工作温度与负压保持透彻,独特最合适涵盖产生采血管或超高压环境的体现。
利于扩大:完成“数增扩大”提高测试室与种植因素不一样,解决不间断扩大的传质导热薄弱环节,建立低风险点规模较化种植。

该钻研展现出了连续不断流高技术与贝叶斯智力网站优化相融合在工艺流程设计规划中的实力,为高速、黄绿色的酰胺制成带来了了新工艺,也为具有刺激性太敏感官能团底物的优质、稳定性高流量转化确立了新要点。

沈氏节能微连续流撬装系统

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参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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